Шта је CAR-T (химерни антигенски рецептор Т-ћелије)?
Прво, погледајмо људски имуни систем.
Имуни систем се састоји од мреже ћелија, ткива и органа који заједно раде на заштити тела. Једна од важних ћелија које су укључене су бела крвна зрнца, такође названа леукоцити, која се јављају у два основна типа и комбинују се како би пронашла и уништила организме или супстанце које изазивају болести.
Две основне врсте леукоцита су:
Ø фагоцити, ћелије које жваћу организме који нападају
Ø лимфоцити, ћелије које омогућавају телу да запамти и препозна претходне нападаче и помажу телу да их уништи
Више различитих ћелија се сматра фагоцитима. Најчешћи тип је неутрофил, који се првенствено бори против бактерија. Ако су лекари забринути због бактеријске инфекције, могу наручити анализу крви како би видели да ли пацијент има повећан број неутрофила изазван инфекцијом. Друге врсте фагоцита имају своје задатке да осигурају да тело адекватно реагује на одређену врсту уљеза.
Две врсте лимфоцита су Б лимфоцити и Т лимфоцити. Лимфоцити почињу у коштаној сржи и тамо остају и сазревају у Б ћелије, или одлазе у тимусну жлезду, где сазревају у Т ћелије. Б лимфоцити и Т лимфоцити имају одвојене функције: Б лимфоцити су попут телесног војног обавештајног система, траже своје мете и шаљу одбрамбене снаге да их хватају. Т ћелије су попут војника, уништавајући освајаче које је обавештајни систем идентификовао.
Имуни систем се састоји од мреже ћелија, ткива и органа који заједно раде на заштити тела. Једна од важних ћелија које су укључене су бела крвна зрнца, такође названа леукоцити, која се јављају у два основна типа и комбинују се како би пронашла и уништила организме или супстанце које изазивају болести.
Две основне врсте леукоцита су:
Ø фагоцити, ћелије које жваћу организме који нападају
Ø лимфоцити, ћелије које омогућавају телу да запамти и препозна претходне нападаче и помажу телу да их уништи
Више различитих ћелија се сматра фагоцитима. Најчешћи тип је неутрофил, који се првенствено бори против бактерија. Ако су лекари забринути због бактеријске инфекције, могу наручити анализу крви како би видели да ли пацијент има повећан број неутрофила изазван инфекцијом. Друге врсте фагоцита имају своје задатке да осигурају да тело адекватно реагује на одређену врсту уљеза.
Две врсте лимфоцита су Б лимфоцити и Т лимфоцити. Лимфоцити почињу у коштаној сржи и тамо остају и сазревају у Б ћелије, или одлазе у тимусну жлезду, где сазревају у Т ћелије. Б лимфоцити и Т лимфоцити имају одвојене функције: Б лимфоцити су попут телесног војног обавештајног система, траже своје мете и шаљу одбрамбене снаге да их хватају. Т ћелије су попут војника, уништавајући освајаче које је обавештајни систем идентификовао.
Технологија Т ћелија химерног антигенског рецептора (CAR): је врста адоптивне ћелијске имунотерапије (ACI). Пацијентове Т ћелије експресују CAR путем технологије генетске реконструкције, што чини ефекторске Т ћелије циљанијим, смртоноснијим и перзистентнијим од конвенционалних имуних ћелија, и могу да превазиђу локално имуносупресивно микроокружење тумора и наруше имунолошку толеранцију домаћина. Ово је специфична антитуморска терапија имуних ћелија.
Принцип CART-а је да се извади „нормална верзија“ пацијентових имуних Т ћелија и настави генски инжењеринг, састави in vitro за туморске специфичне мете великог противпешадијског оружја „химерни антигенски рецептор (CAR)“, а затим се измењене Т ћелије врате у тело пацијента, нови модификовани ћелијски рецептори ће бити као да се инсталира радарски систем, који је у стању да води Т ћелије да лоцирају и униште ћелије рака.
Предност CART-а у BPIH-у
Због разлика у структури интрацелуларног сигналног домена, CAR је развио четири генерације. Користимо CART најновије генерације.
1стгенерација: Постојала је само једна интрацелуларна сигнална компонента и ефекат инхибиције тумора је био слаб.
2ndгенерација: Додат је костимулишући молекул на основу прве генерације и побољшана је способност Т ћелија да убијају туморе.
3rdгенерација: На основу друге генерације CAR-а, способност Т ћелија да инхибирају пролиферацију тумора и промовишу апоптозу је значајно побољшана.
4thгенерација: CAR-T ћелије могу бити укључене у чишћење популације туморских ћелија активирањем низводног транскрипционог фактора NFAT да би индуковале интерлеукин-12 након што CAR препозна циљни антиген.
Поступак лечења
1) Изолација белих крвних зрнаца: Пацијентове Т ћелије се изолују из периферне крви;
2) Активација Т ћелија: магнетне куглице (вештачке дендритичне ћелије) обложене антителима се користе за активацију Т ћелија;
Трансфекција: Т ћелије су генетски модификоване да експресују CAR in vitro.
3) Амплификација: Генетски модификоване Т ћелије се амплификују in vitro.
4) Хемотерапија: Пацијент се претходно лечи хемотерапијом пре реинфузије Т ћелија;
5) Реинфузија: Генетски модификоване Т ћелије се убризгавају назад у пацијента.
Предности:
1)CAR T ћелије су високо циљане и могу ефикасније убијати туморске ћелије са антигенском специфичношћу.
2)Терапија CAR-T ћелијама захтева мање времена. CAR T захтева најкраће време за култивацију T ћелија јер захтева мање ћелија под истим ефектом лечења. Циклус витро културе може се скратити на 2 недеље, што је у великој мери смањило време чекања.
3)CAR може да препозна не само пептидне антигене, већ и шећерне и липидне антигене, проширујући циљни опсег туморских антигена. CAR T терапија такође није ограничена протеинским антигенима туморских ћелија. CAR T може да користи шећерне и липидне непротеинске антигене туморских ћелија за идентификацију антигена у више димензија.
4)CAR-T има одређену репродуктивност широког спектра. Пошто се одређена места експресују у више туморских ћелија, као што је EGFR, CAR ген за овај антиген може се широко користити након што се конструише.
5)CAR T ћелије имају функцију имунолошке меморије и могу дуго да преживе у телу. Од великог је клиничког значаја за спречавање поновног појављивања тумора.